O que é o CBG?

O que é o Canabigerol (CBG)?

A cannabis é usada há milhares de anos devido às suas variadas propriedades, mas foi apenas recentemente que os canabinóides e seus derivados começaram a ganhar a importânia que merecem no campo da pesquisa. Os mecanisnmos de acção eram um mistério por resolver até que o tetraidrocanabinol (THC) e o primeiro receptor de canabinóides, o CB1, foram descobertos. Seguiram-se os endocanabinóides, a anandamida (araquidonailetanolamida, AEA) e o 2-araquidonailglicerol (2-AG) .^1-3 AEA, 2-AG e os receptores CB foram reagrupados e classificados pelos fisiologistas como o sistema endocanabinóide (ECS).^1-3

O ECS é uma rede complexa de neurotransmissores e receptores que trabalham juntos na sinalização e transmissão de informação pelo corpo, modulando funções neurovegetativas essenciais e ajudando na manutenção da homeostase do corpo.⁴ O AEA é, mais frequentemente, o agente de sinalização tónica do ECS e o regulador da transmissão sináptica, enquanto que o 2-AG actua como um activador do sinal fásico na depolarização neuronal, e como mediador da plasticidade sináptica.⁵

Por outro lado, os pitocanabinóides são compostos terpenofenólicos que ocorrem naturalmente nas plantas de cannabis. Entre eles, encontramos não só o tetraidrocanabinol (THC) psicoactivo, mas também moléculas não psicoactivas como o canabidiol (CBD), o canabinol (CBN), o canabigerol (CBG), o canabicromeno (CBC) e muitos outros.⁶ O tipo de moléculas CBG são os precursores naturais dos canabinóides. Vários estudos independentes demonstram que este tipo de moléculas têm várias propriedades terapêuticas e representam, por isso, uma ferramenta promissora para o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de uma série de doenças.^7-8 O nosso objectivo é informar a comunidade científica sobre os mais recentes desenvolvimentos na pesquisa sobre as propriedades e efeitos terapêuticos do CBG.

Os pitocanabinóides e os análogos sintéticos

A isolação do CBG foi apresentada pela primeira vez em 1964, quando o Y. Gaony e outros apresentaram a estrutura e a síntese parcial de muitos canabinóides, entre eles o CBG.⁹Contudo, como o CBG está presente em pequenas quantidades na maioria dos tipos de cannabis, os investigadores concentraram os seus esforços em canabinóides mais abundantes, como o THC e o CBD.^10–16Além dos canabinóides que ocorrem na natureza, nas últimas décadas muitos compostos sintéticos inspirados em canabinóides foram sintetizados como medicamentos para o mercado farmacêutico.^17,18Alguns destes canabinóides quimicamente modificados não têm os efeitos psicotrópicos atribuídos ao THC mas, ao mesmo tempo, retêm algumas das já conhecidas propriedades terapêuticas dos canabinóides.^17,18No entanto, as drogas sintéticas têm frequentemente a desvantagem de conter resíduos de solvente e, por serem compostos novos, podem ter efeitos secundários adversos e até fatais.^19,20Por outro lado, os canabinóides são usados há muito tempo devido aos seus efeitos recreacionais e terapêuticos, não tendo sido reportados quaisquer efeitos perigosos até ao momento.²¹

Pitocanabinóides como o CBD, o CBN e o CBG retêm a maioria dos efeitos terapêuticos do THC, mas não são psicotrópicos. Estes demonstraram ser eficientes numa quantidade crescente de doenças e condições de saúde, mas o seu uso é ainda inexplicadamente limitado e pouco disponível para o público em geral. Além disso, apesar de haver muitos estudos científicos e clínicos sobre o CBD disponíveis, o CBG continua a ser um composto "marginal", estando as suas propriedades terapêuticas ainda sob investigação.

A bioquímica do CBG

Como mencionado anteriormente, a isolação do CBG foi pela primeira vez apresentada em 1964, quando Y. Gaoni e outros apresentaram a estrutura e a síntese parcial de muitos canabinóides, entre eles o CBG.⁹O CBG é um composto terpenofenólico e, tal como outros canabinóides, pode ser oportunamente dividido em três partes diferentes, que não só contêm propriedades químicas e farmacêuticas diferentes mas também influenciam a biodisponibilidade da molécula de formas diferentes. A parte hidrofílica é representada pelo anel fenólico, o qual também possui as propriedades antibacterianas e antimicrobianas dos canabinóides.²²O anel é então ligado a duas cadeias lipofílicas nas suas extremidades opostas. Uma é cadeia alquila-n, e a segunda é representada por uma função terpenóica, que suporta uma acção terapêutica por direito próprio e parece estar relacionada com muitas das propriedades medicinais do CBG.⁷ Ao suportar duas porções lipofílicas, o CBG, tal como outros canabinóides, é muito pouco solúvel a água e ao mesmo tempo muito bem absorvido por membranas de células e tecidos.

Como mencionado acima, o CBG é o precursor natural do THC, do CBD e do CBN. A sua porção fenólica é provavelmente formada através de uma via de policetídeo onde um triketoácido poderia ser sugerido como intermediário. A sua ciclização transforma-o em ácido olivetólico, que é então C-alquilado por difosfato de geranilo por meio da sintase do CBGa.²³A forma do ácido carboxílico deste fitocanabinóide, ácido canabigerólico (CBGa), é muito importante para a síntese de outros fitocanabinóides, e essa é a forma química na qual o fitocanabinóide está presente em material de cannabis fresco.⁸Os canabinóides correspondentes são então obtidos por decarboxilação através de calor (Figura 1).²⁴A conversão do ácido CBG em ácidos de THC, CBD e CBN é também catalisada por enzimas específicas, que são respectivamente denominadas síntase do ácido THC, CBD e CBN.

As propriedades terapêuticas do CBG

Apesar de relativamente poucos estudos de investigação sobre o CBG, há evidência de acções farmacológicas dirigidas a um número de alvos. O CBG tem mostrado ter um efeito agonista parcial relativamente fraco em CB1 (Ki 440nM) e CB2 (Ki 337 nM), o que explica as propriedades não psicotrópicas da molécula.²⁵No entanto este afecta indirectamente o tom endocanabinóide ao inibir a captação de AEA, aumentando assim os níveis de AEA.⁸Investigações mais antigas defendem a ideia do CBG como um inibidor ácido aminobutírico gamma (GABA), numa variedade de afinidade comparável ou superior ao THC ou CBD, o que poderá explicar as propriedades de anti-ansiedade e de relaxamento de músculos que esta molécula possui.²⁶ Em 1991, Evans e os seus colegas também demonstraram que o CBG apresenta efeitos analgésicos e antieritémicos ao bloquear a actividade lipoxigenase e, deste modo, reduz inflamações a um grau mais alto que os analgésicos comuns.^7,27O CBG também demonstrou actuar como antidepressivo em roedores e como um agente anti-hipertensivo ligeiro.^7,28A maioria dos efeitos mencionados são mediados pela sua actividade potente como agonista adrenoreceptor s? -2 e pelas suas propriedades de ligação antagonista moderadas em relação a 5-HT1A.^29,30 Adicionalmente, o CBG inibe a proliferação de queratinócito, o que sugere utilidade no tratamento da psoríase,³¹e por ser um antagonista TRPM8 relativamente potente, tem sido sugerido para possíveis aplicações no cancro da próstata e nas dores de bexiga.^32,33Além de tudo isto, foi provado recentemente que o CBG é uma molécula citotóxica eficaz no carcinoma de epitélio humano,³⁴e o fitocanabinóide mais eficaz no tratamento do cancro da mama depois do CBD.³⁵Finalmente, o CBG demonstrou que, além das suas poderosas propriedades antibacterianas e antimicrobianas (incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina, MRSA), também tem efeitos antifúngicos modestos.^22,36,37

Além do mais, numerosos estudos também sugerem possíveis efeitos sinergéticos em associação com terpenóides. Os terpenóides são bastante potentes, e afectam o comportamento animal e até humano quando inalados do ar ambiente a níveis séricos nos dígitos individuais ng·mL^-1. Estes exibem efeitos terapêuticos que poderão contribuir significamente para os efeitos entourage dos extractos medicinais à base de cannabis.⁷O limoneno, por exemplo, tem demonstrado sinergizar com o CBG e o CBD ao promover a apoptose em células do cancro da mama,³⁸enquanto que o Mirceno, um terpenóide presente em lúpulos, sinergiza com o CBG e o CBD, bloqueando a carcinogênese hepática induzida por aflatoxina.³⁹Também o linalol, um terpenóide presente na lavanda, parece sinergizar com o CBD e o CBG no tratamento de ansiedade.⁴⁰Além disso, o CBC e o CBG têm demonstrado propriedades sinérgicas em associação com o óxido de cariofileno terpenóide, um composto natural presente no bálsamo de limão, como antifúngico, com uma potência comparável a drogas antifúngicas comerciais como o Sulconazole e o Ciclopirox.⁴¹Por fim, o CBGa também tem demonstrado propriedades sinergéticas em associação com os terpenóides de bálsamo de limão, funcionando como insecticida e fago-repelente, o que representa uma alternativa promissora para a protecção de plantações e vegetais face a insectos e parasitas.⁷

Perspectivas futuras

O CBG tem mostrado resultados esperançosos nos muitos tratamentos de que faz parte. No entanto, como o CBG aparece na planta como um intermediário de relativamente baixa concentração, a administração terapêutica do óleo CBG pode ser limitada pela quantidade reduzida de composto obtida da extracção da planta.

Felizmente, o trabalho de criação recente tem rendido os quimiotipos de cannabis, que carecem de enzimas posteriores que expressem 100% do seu conteúdo fitocanabinóide como CBG.⁴²Depois de 9 anos de trabalho árduo e programas de criação na Endoca, criámos um óleo CBG e um isolado puro 99% CBG. Ainda assim, são necessários estudos adicionais de forma a confirmar e alargar a já grande variedade de aplicações terapêuticas do óleo CBG.

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