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O que é o CBG?

O que é o Canabigerol (CBG)?

A cannabis é usada há milhares de anos devido às suas variadas propriedades, mas foi apenas recentemente que os canabinóides e seus derivados começaram a ganhar a importânia que merecem no campo da pesquisa. Os mecanisnmos de acção eram um mistério por resolver até que o tetraidrocanabinol (THC) e o primeiro receptor de canabinóides, o CB1, foram descobertos. Seguiram-se os endocanabinóides, a anandamida (araquidonailetanolamida, AEA) e o 2-araquidonailglicerol (2-AG) .1-3 AEA, 2-AG e os receptores CB foram reagrupados e classificados pelos fisiologistas como o sistema endocanabinóide (ECS).1-3

O ECS é uma rede complexa de neurotransmissores e receptores que trabalham juntos na sinalização e transmissão de informação pelo corpo, modulando funções neurovegetativas essenciais e ajudando na manutenção da homeostase do corpo.4 O AEA é, mais frequentemente, o agente de sinalização tónica do ECS e o regulador da transmissão sináptica, enquanto que o 2-AG actua como um activador do sinal fásico na depolarização neuronal, e como mediador da plasticidade sináptica.5 

Por outro lado, os pitocanabinóides são compostos terpenofenólicos que ocorrem naturalmente nas plantas de cannabis. Entre eles, encontramos não só o tetraidrocanabinol (THC) psicoactivo, mas também moléculas não psicoactivas como o canabidiol (CBD), o canabinol (CBN), o canabigerol (CBG), o canabicromeno (CBC) e muitos outros.6  O tipo de moléculas CBG são os precursores naturais dos canabinóides. Vários estudos independentes demonstram que este tipo de moléculas têm várias propriedades terapêuticas e representam, por isso, uma ferramenta promissora para o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de uma série de doenças.7-8 O nosso objectivo é informar a comunidade científica sobre os mais recentes desenvolvimentos na pesquisa sobre as propriedades e efeitos terapêuticos do CBG.

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Os pitocanabinóides e os análogos sintéticos

A isolação do CBG foi apresentada pela primeira vez em 1964, quando o Y. Gaony e outros apresentaram a estrutura e a síntese parcial de muitos canabinóides, entre eles o CBG.Contudo, como o CBG está presente em pequenas quantidades na maioria dos tipos de cannabis, os investigadores concentraram os seus esforços em canabinóides mais abundantes, como o THC e o CBD.10–16 Além dos canabinóides que ocorrem na natureza, nas últimas décadas muitos compostos sintéticos inspirados em canabinóides foram sintetizados como medicamentos para o mercado farmacêutico.17,18 Alguns destes canabinóides quimicamente modificados não têm os efeitos psicotrópicos atribuídos ao THC mas, ao mesmo tempo, retêm algumas das já conhecidas propriedades terapêuticas dos canabinóides.17,18 No entanto, as drogas sintéticas têm frequentemente a desvantagem de conter resíduos de solvente e, por serem compostos novos, podem ter efeitos secundários adversos e até fatais.19,20 Por outro lado, os canabinóides são usados há muito tempo devido aos seus efeitos recreacionais e terapêuticos, não tendo sido reportados quaisquer efeitos perigosos até ao momento.21

Pitocanabinóides como o CBD, o CBN e o CBG retêm a maioria dos efeitos terapêuticos do THC, mas não são psicotrópicos. Estes demonstraram ser eficientes numa quantidade crescente de doenças e condições de saúde, mas o seu uso é ainda inexplicadamente limitado e pouco disponível para o público em geral. Além disso, apesar de haver muitos estudos científicos e clínicos sobre o CBD disponíveis, o CBG continua a ser um composto “marginal”, estando as suas propriedades terapêuticas ainda sob investigação.

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A bioquímica do CBG

Como mencionado anteriormente, a isolação do CBG foi pela primeira vez apresentada em 1964, quando Y. Gaoni e outros apresentaram a estrutura e a síntese parcial de muitos canabinóides, entre eles o CBG.O CBG é um composto terpenofenólico e, tal como outros canabinóides, pode ser oportunamente dividido em três partes diferentes, que não só contêm propriedades químicas e farmacêuticas diferentes mas também influenciam a biodisponibilidade da molécula de formas diferentes. A parte hidrofílica é representada pelo anel fenólico, o qual também possui as propriedades antibacterianas e antimicrobianas dos canabinóides.22 O anel é então ligado a duas cadeias lipofílicas nas suas extremidades opostas. Uma é cadeia alquila-n, e a segunda é representada por uma função terpenóica, que suporta uma acção terapêutica por direito próprio e parece estar relacionada com muitas das propriedades medicinais do CBG.7 Ao suportar duas porções lipofílicas, o CBG, tal como outros canabinóides, é muito pouco solúvel a água e ao mesmo tempo muito bem absorvido por membranas de células e tecidos.

Como mencionado acima, o CBG é o precursor natural do THC, do CBD e do CBN. A sua porção fenólica é provavelmente formada através de uma via de policetídeo onde um triketoácido poderia ser sugerido como intermediário. A sua ciclização transforma-o em ácido olivetólico, que é então C-alquilado por difosfato de geranilo por meio da sintase do CBGa.23 A forma do ácido carboxílico deste fitocanabinóide, ácido canabigerólico (CBGa), é muito importante para a síntese de outros fitocanabinóides, e essa é a forma química na qual o fitocanabinóide está presente em material de cannabis fresco.Os canabinóides correspondentes são então obtidos por decarboxilação através de calor (Figura 1).24 A conversão do ácido CBG em ácidos de THC, CBD e CBN é também catalisada por enzimas específicas, que são respectivamente denominadas síntase do ácido THC, CBD e CBN.

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As propriedades terapêuticas do CBG

Apesar de relativamente poucos estudos de investigação sobre o CBG, há evidência de acções farmacológicas dirigidas a um número de alvos. O CBG tem mostrado ter um efeito agonista parcial relativamente fraco em CB1 (Ki 440nM) e CB2 (Ki 337 nM), o que explica as propriedades não psicotrópicas da molécula.25 No entanto este afecta indirectamente o tom endocanabinóide ao inibir a captação de AEA, aumentando assim os níveis de AEA.8  Investigações mais antigas defendem a ideia do CBG como um inibidor  ácido aminobutírico gamma (GABA), numa variedade de afinidade comparável ou superior ao THC ou CBD, o que poderá explicar as propriedades de anti-ansiedade e de relaxamento de músculos que esta molécula possui.26 Em 1991, Evans e os seus colegas também demonstraram que o CBG apresenta efeitos analgésicos e antieritémicos ao bloquear a actividade lipoxigenase e, deste modo, reduz inflamações a um grau mais alto que os analgésicos comuns.7,27 O CBG também demonstrou actuar como antidepressivo em roedores e como um agente anti-hipertensivo ligeiro.7,28 A maioria dos efeitos mencionados são mediados pela sua actividade potente como agonista adrenoreceptor s? -2 e pelas suas propriedades de ligação antagonista moderadas em relação a 5-HT1A.29,30 Adicionalmente, o CBG inibe a proliferação de queratinócito, o que sugere utilidade no tratamento da psoríase,31 e por ser um antagonista TRPM8 relativamente potente, tem sido sugerido para possíveis aplicações no cancro da próstata e nas dores de bexiga.32,33 Além de tudo isto, foi provado recentemente que o CBG é uma molécula citotóxica eficaz no carcinoma de epitélio humano,34 e o fitocanabinóide mais eficaz no tratamento do cancro da mama depois do CBD.35 Finalmente, o CBG demonstrou que, além das suas poderosas propriedades antibacterianas e antimicrobianas (incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina, MRSA), também tem efeitos antifúngicos modestos.22,36,37

Além do mais, numerosos estudos também sugerem possíveis efeitos sinergéticos em associação com terpenóides. Os terpenóides são bastante potentes, e afectam o comportamento animal e até humano quando inalados do ar ambiente a níveis séricos nos dígitos individuais ng·mL-1. Estes exibem efeitos terapêuticos que poderão contribuir significamente para os efeitos entourage dos extractos medicinais à base de cannabis.O limoneno, por exemplo, tem demonstrado sinergizar com o CBG e o CBD ao promover a apoptose em células do cancro da mama,38 enquanto que o Mirceno, um terpenóide presente em lúpulos, sinergiza com o CBG e o CBD, bloqueando a carcinogênese hepática induzida por aflatoxina.39 Também o linalol, um terpenóide presente na lavanda, parece sinergizar com o CBD e o CBG no tratamento de ansiedade.40 Além disso, o CBC e o CBG têm demonstrado propriedades sinérgicas em associação com o óxido de cariofileno terpenóide, um composto natural presente no bálsamo de limão, como antifúngico, com uma potência comparável a drogas antifúngicas comerciais como o Sulconazole e o Ciclopirox.41 Por fim, o CBGa também tem demonstrado propriedades sinergéticas em associação com os terpenóides de bálsamo de limão, funcionando como insecticida e fago-repelente, o que representa uma alternativa promissora para a protecção de plantações e vegetais face a insectos e parasitas.7 

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Perspectivas futuras

O CBG tem mostrado resultados esperançosos nos muitos tratamentos de que faz parte. No entanto, como o CBG aparece na planta como um intermediário de relativamente baixa concentração, a administração terapêutica do óleo CBG pode ser limitada pela quantidade reduzida de composto obtida da extracção da planta. 

Felizmente, o trabalho de criação recente tem rendido os quimiotipos de cannabis, que carecem de enzimas posteriores que expressem 100% do seu conteúdo fitocanabinóide como CBG.42 Depois de 9 anos de trabalho árduo e programas de criação na Endoca, criámos um óleo CBG e um isolado puro 99% CBG. Ainda assim, são necessários estudos adicionais de forma a confirmar e alargar a já grande variedade de aplicações terapêuticas do óleo CBG.

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