blurred cannabis background
Cover skewed lines

Co to jest CBG?

Co to jest kannabigerol (CBG)?

Ze względu na swoje liczne właściwości konopie stosowane były od tysięcy lat, jednak dopiero ostatnio kannabinoidy i ich pochodne zyskały w nauce uwagę, na którą zasługują. Ich mechanizmy działania pozostawały nierozwiązaną tajemnicą aż do odkrycia tetrahydrokannabinolu (THC) i pierwszego receptora kannabinoidowego (CB1), a następnie endokannabinoidów, anandamidu (arachidonoylo-etanolamid, AEA) i 2-Arachidonyloglicerolu (2-AG).1-3 AEA, 2-AG i receptory CB zostały pogrupowane i zaklasyfikowane przez fizjologów jako układ endokannabinoidowy.1-3Układ endokannabinoidowy to skomplikowana sieć neuroprzekaźników i receptorów, które współdziałają, sygnalizując i przekazując informacje w całym organizmie, regulując najważniejsze funkcje systemu neurowegetatywnego i pomagając w utrzymaniu homeostazy organizmu.4 AEA funkcjonuje najczęściej jako czynnik sygnalizowania tonicznego układu endokannabinoidowego i regulator transmisji synaptycznej. 2-AG odgrywa rolę aktywatora sygnałów fazowych w depolaryzacji neuronów i mediatora w plastyczności synaptycznej.5Fitokannabinoidy to z kolei związki terpenofenolowe występujące naturalnie w konopiach. Wśród nich znajdują się nie tylko psychoaktywne związki jak tetrahydrokannabinol (THC), lecz także nieposiadające właściwości psychoaktywnych, w tym kannabidiol (CBD), kannabinol (CBN), kannabigerol (CBG), kannabichromen (CBC) i wiele innych.6 Związki typu CBG są naturalnymi prekursorami kannabinoidów, a kilka niezależnych badań wykazało, że posiadają one liczne właściwości terapeutyczne, stanowią zatem obiecujące narzędzie do rozwoju nowatorskich terapii najróżniejszych schorzeń.7-8 W tej sekcji mamy zamiar informować środowisko naukowe o najnowszych dokonaniach w dziedzinie badań nad właściwościami CBG i jego skutkach terapeutycznych.
plan konopi z nasionami

Fitokannabinoidy i ich syntetyczne analogi

Wyizolowanie CBG zostało po raz pierwszy ogłoszone w 1964 roku, kiedy Y. Gaony i współpracownicy poinformowali o budowie i częściowej syntezie licznych kannabinoidów, w tym CBG.9 Ponieważ jednak CBG w większości odmian Cannabis występuje w stosunkowo niewielkiej ilości, naukowcy skupili się na badaniu liczniejszych kannabinoidów – THC i CBD.10–16 Oprócz naturalnie występujących kannabinoidów w ostatnich dekadach zostało zsyntetyzowanych wiele syntetycznych związków inspirowanych kannabinoidami jako potencjalne leki dla rynku farmaceutycznego.17,18 Niektóre z tych chemicznie zmodyfikowanych kannabinoidów nie mają działania psychoaktywnego przypisywanego THC, a jednocześnie częściowo zachowują znane już właściwości lecznicze kannabinoidów.17,18 Niestety syntetyczne leki często posiadają wady w postaci pozostałości rozpuszczalników, a ponieważ są to nowe związki, pociągają za sobą poważne, a czasami nawet zagrażające życiu, niepożądane skutki uboczne.19,20 Kannabinoidy natomiast używane są w celach rekreacyjnych i leczniczych już od bardzo dawna i nie zgłaszano zagrażających życiu skutków ubocznych ich stosowania.21Fitokannabinoidy takie jak CBD, CBN i CBG zachowują większość leczniczych efektów THC, a jednocześnie nie mają działania psychoaktywnego. Kannabinoidy te wykazują skuteczność w coraz większej liczbie chorób i dolegliwości, jednak możliwości ich używania z niewytłumaczalnych powodów nadal są ograniczone i kannabinoidy pozostają niedostępne dla masowego odbiorcy. Podczas gdy istnieje wiele naukowych i klinicznych badań dotyczących CBD, CBG pozostaje nie do końca poznanym związkiem, a jego właściwości terapeutyczne wciąż są przedmiotem badań.
olej cbd w butelce

Biochemia CBG

Jak zostało wspomniane wyżej, wyizolowanie CBG zostało ogłoszone w 1964 roku, kiedy Y. Gaony i współpracownicy poinformowali o budowie i częściowej syntezie licznych kannabinoidów, w tym CBG.9 CBG to związek terpenofenolowy i, tak jak inne kannabinoidy, może być podzielony na trzy części, które nie tylko posiadają różne właściwości chemiczne i farmaceutyczne, ale także na różne sposoby wpływają na biodostępność związku. Hydrofilowa część reprezentowana jest przez pierścień fenolowy, co do którego uważa się, że jest odpowiedzialny za właściwości przeciwbakteryjne i przeciwdrobnoustrojowe kannabinoidów.22 Pierścień łączy się z dwoma łańcuchami lipofilowymi na przeciwnych końcach. Jeden to łańcuch n-alkilowy, a drugi reprezentowany jest przez frakcję terpenową, która sama w sobie posiada działanie terapeutyczne i wydaje się być powiązana z wieloma właściwościami leczniczymi CBG.7 Posiadając dwie części lipofilowe, CBG, tak jak inne kannabinoidy, bardzo trudno rozpuszcza się w wodzie, a jednocześnie bardzo dobrze wchłania się przez błony komórkowe i tkanki.Jak zostało już wspomniane, CBG jest naturalnym prekursorem THC, CBD i CBN. Jego część fenolowa prawdopodobnie formowana jest na szlaku poliketydowym, gdzie produktem przejściowym może być kwas triketonowy. W efekcie jego cyklizacji powstaje kwas oliwetolowy, który przechodzi następnie C-alkilowanie difosforanem geranylu przy udziale syntazy CBGa.23 Postać kwasu karboksylowego tego fitokannabinoidu, kwas kannabigerolowy (CBGa), jest niezwykle ważna dla syntezy innych fitokannabinoidów i jest to postać chemiczna, w której ten fitokannabinoid występuje w świeżym surowcu roślinnym z konopi.8 Odpowiednie kannabinoidy są następnie otrzymywane w procesie dekarboksylacji przez podgrzanie (Ryc. 1).24 Konwersja kwasu CBG w kwasy THC, CBD i CBN również jest katalizowana przez specyficzne enzymy nazwane odpowiednio syntazą THC, syntazą CBD i syntazą CNB.
dotykając konopi

Właściwości lecznicze CBG

Pomimo stosunkowo niewielkiej liczby badań dotyczących CBG, istnieją dowody jego szerokiego farmakologicznego działania. CBG wykazało stosunkowo słaby efekt częściowo agonistyczny na CB1 (Ki 440 nM) i CB2 (Ki 337 nM), co wyjaśnia brak działania psychotropowego tego związku.25 Wpływa on jednak pośrednio na sygnały układu endokannabidoidowego, hamując wychwycanie AEA, a przez to zwiększając poziom AEA.8 Starsze badania przemawiają za działaniem CBG jako inhibitora wychwytu kwasu γ-aminomasłowego (GABA) na poziomie porównywalnym lub przewyższającym THC i CBD, co może tłumaczyć jego właściwości uspokajające i rozluźniające.26 W 1991 roku Evans i współpracownicy wykazali, że CBG przejawia działanie przeciwbólowe i przeciwrumieniowe, blokując aktywność lipooksygenazy i w efekcie redukując zapalenie z siłą działania, która okazała się wyższa niż powszechnie stosowanych leków przeciwbólowych.7,27 CBG wykazało także działanie przeciwdepresyjne w badaniach na gryzoniach i jako łagodny środek przeciwnadciśnieniowy.7,28 Większość wspomnianych efektów CBG wspomagana jest przez jego silne działanie jako agonista receptorów α2-adrenergicznych oraz przez umiarkowanie antagonistyczne właściwości wiążące w stosunku do receptorów 5-HT1A.29,30 Ponadto CBG hamuje proliferację keratynocytów, co sugeruje jego przydatność w leczeniu łuszczycy.31 Ponieważ jest to stosunkowo silny antagonista receptorów TRPM8, sugerowane jest również potencjalne zastosowanie CBG w leczeniu raka prostaty i bólu pęcherza moczowego.32,33 Niedawno CBG okazał się być skutecznym czynnikiem cytotoksycznym działającym na raka nabłonkowego u człowieka,34 a także drugim po CBD najefektywniejszym fitokannabinoidem w walce z rakiem sutka.35 Wreszcie, oprócz dobrze znanych silnych właściwości przeciwbakteryjnych i przeciwdrobnoustrojowych (w tym działających na gronkowca złocistego opornego na metycylinę, MRSA), CBG wykazuje też umiarkowane działanie przeciwgrzybicze.22,36,37Liczne badania sugerują możliwe działanie synergiczne CBG z terpenoidami. Terpenoidy działają dość silnie i, wdychane z otaczającego powietrza przy stężeniu na poziomie jednocyfrowych ng•mL-1, wpływają na zachowanie zwierząt, a nawet ludzi. Wykazują one wyjątkowe działanie lecznicze, które może znacząco przyczyniać się do tzw. efektu synergii (entourage effect) leczniczych ekstraktów na bazie konopi.7 Na przykład limonen wykazał współdziałanie z CBG i CBD, promując proces apoptozy w komórkach raka sutka,38 a mircen, terpenoid obecny w chmielu, współdziała z CBG i CBD, blokując karcynogenezę w raku wątroby wywołanym przez aflatoksyny.39 Z kolei linalol, terpenoid występujący w lawendzie, wydaje się współdziałać z CBD i CBG w leczeniu lęku.40 CBC i CBG wykazywały także działanie synergiczne w towarzystwie innego terpenoidu, tlenku kariofilenu, naturalnego związku obecnego w melisie lekarskiej, działając przeciwgrzybiczo na poziomie porównywalnym z dostępnymi w sprzedaży lekami, takimi jak sulconazol i cyklopiroks.41 Również CBGa wykazuje właściwości synergiczne z terpenoidami występującymi w melisie lekarskiej, działając jako środek odstraszający owady i antyfidant, dzięki czemu stanowi obiecującą alternatywę w ochronie upraw i warzyw przed owadami i pasożytami.7
cbd produkty z konopi
Wyświetlanie produktu cbd

Perspektywy na przyszłość

Badania nad CBG dostarczają obiecujących rezultatów w zakresie licznych terapii. Ponieważ jednak CBG występuje jako produkt przejściowy o stosunkowo niskiej koncentracji w roślinie, terapeutyczne zastosowanie oleju CBG może być ograniczone przez niewielkie ilości związku otrzymywane w ekstrakcji konopi. Na szczęście w ostatnim czasie dzięki hodowli uszlachetniającej udało się uzyskać chemotypy konopi, w których wyeliminowano odpowiednie enzymy, dzięki czemu eksprymują 100% zawartości fitokannabinoidów jako CBG.42 Po dziewięciu latach ciężkiej pracy i prowadzenia programów hodowlanych stworzyliśmy w Endoca olej CBG oraz czysty 99% izolat CBG. Potrzebne są jednak dalsze badania w celu potwierdzenia i zwiększenia liczby zastosowań terapeutycznych oleju CBG.

Bibliografia

  1. DEVANE, W. et al. Determination Rat Brain and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain. Mol. Pharmacol. 34, 605–613 (1988).
  2. Devane, W. a et al. Isolation and Structure of Brain Constituent that binds to the Cannabinoid Receptor. Science (80-. ). 258, 1946–1949 (1992).
  3. Mechoulam, R. et al. Identification Present in Canine Gut , That Binds To Cannabinoid Receptors. 50, 83–90 (1995).
  4. Pertwee, R. G. & Ross, R. A. Cannabinoid receptors and their ligands. Prostaglandins Leukot Essent Fat. Acids 66, 101–121 (2002).
  5. Russo, E. B. Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes. Cannabis Cannabinoid Res. 1, 154–165 (2016).
  6. Mahmoud, A. Marijuana and the Cannabinoids. (Humana Press, 2007).
  7. Russo, E. B. Taming THC: Potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br. J. Pharmacol. 163, 1344–1364 (2011).
  8. Turner, S. E., Williams, C. M., Iversen, L. & Whalley, B. J. Molecular Pharmacology of Phytocannabinoids. (2017). doi:10.1007/978-3-319-45541-9
  9. Gaoni, Y. & Mechoulam, R. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. J. Am. Chem. Soc 86, 1646–1647 (1964).
  10. Mbvundula, E. C., Rainsford, K. D. & Bunning, R. A. Cannabinoids in pain and inflammation. Inflammopharmacology 12, 99–114 (2004).
  11. Iseger, T. A. & Bossong, M. G. A systematic review of the antipsychotic properties of cannabidiol in humans. Schizophr. Res. 162, 153–161 (2015).
  12. Devinsky, O. et al. Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia 55, 791–802 (2014).
  13. Elsohly, M. A., Radwan, M. M., Gul, W., Chandra, S. & Galal, A. Phytocannabinoids. 103, (2017).
  14. Pertwee, R. G. Endocannabinoids. (Springer US, 2015).
  15. Leo, A., Russo, E. & Elia, M. Cannabidiol and epilepsy: Rationale and therapeutic potential. Pharmacol. Res. 107, 85–92 (2016).
  16. Whiting, P. F. et al. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. Jama 313, 2456–2473 (2015).
  17. Wierzbicki, A. S. Rimonabant: Endocannabinoid inhibition for the metabolic syndrome. Int. J. Clin. Pract. 60, 1697–1706 (2006).
  18. Tai, S. & Fantegrossi, W. E. Synthetic Cannabinoids: Pharmacology, Behavioral Effects, and Abuse Potential. Curr Addict Rep. 1, 129–136 (2014).
  19. Gurney, S., Scott, K., Kacinko, S., Presley, B. & Logan, B. Pharmacology, Toxicology, and Adverse Effects of Synthetic Cannabinoid Drugs. Forensic Sci Rev. 26, 53–78 (2014).
  20. Moreira, F. A. & Crippa, J. A. S. The psychiatric side-effects of rimonabant. Rev. Bras. Psiquiatr. 31, 145–53 (2009).
  21. Rosenthal, E. & Kubby, S. Why Marijushould be legal. (Running press, London, 1996).
  22. Appendino, G. et al. Antibacterial Cannabinoids from Cannabis sativa?: A Structure - Activity Study. J. Nat. Prod. 71, 1427–1430 (2008).
  23. Fellermeier, M. & Zenk, M. H. Prenylation of olivetolate by a hemp transferase yields cannabigerolic acid, the precursor of tetrahydrocannabinol. FEBS Lett. 427, 283–285 (1998).
  24. Zirpel, B., Stehle, F. & Kayser, O. Production of???9-tetrahydrocannabinolic acid from cannabigerolic acid by whole cells of Pichia (Komagataella) pastoris expressing???9-tetrahydrocannabinolic acid synthase from Cannabis sativa l. Biotechnol. Lett. 37, 1869–1875 (2015).
  25. Gauson, L. A. et al. Cannabigerol behaves as a partial agonist at both CB1 and CB2 receptors. Symp. Cannabinoids 26 June-1 July 206 (2007).
  26. Banebjee, S. P., Mechoulam, S. & Snydeji, H. Cannabinoids: influence in neurotransmitter uptake Influence in Rat brain synaptosoms. J. Pharmacol. Exp. Ther. 194, 74–81 (1975).
  27. Kargmanss, S., Prasitn, P. & Evans, J. F. Translocation of HL-60 Cell 5-Lipoxygenase. (1991).
  28. Milman, G. et al. N-arachidonoyl L-serine, an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties. PNAS 103, 2428–2433 (2006).
  29. Evelyn, A., Formukong, A., Evans, T. & Evans, F. J. Inhibition of the cataleptic effect of tetrahydrobannabinol by other constituents of Cannabis Sativa L. Jo. Pharm. Pharmacol. 40, 132–134 (1985).
  30. Cascio, M. G., Gauson, L. A., Stevenson, L. A., Ross, R. A. & Pertwee, R. G. Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potent ? 2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT 1A receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 159, 129–141 (2010).
  31. Wilkinson, J. D. & Williamson, E. M. Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. J. Dermatol. Sci. 45, 87–92 (2007).
  32. Ortar, G. et al. (-)-Menthylamine derivatives as potent and selective antagonists of transient receptor potential melastatin type-8 (TRPM8) channels. Bioorganic Med. Chem. Lett. 20, 2729–2732 (2010).
  33. Mukerji, G., Yiangou, Y., Agarwal, S. K. & Anand, P. Transient receptor potential vanilloid receptor subtype 1 in painful bladder syndrome and its correlation with pain. J. Urol. 176, 797–801 (2006).
  34. SH1, B. et al. Boron trifluoride etherate on silica-A modified Lewis acid reagent (VII). Antitumor activity of cannabigerol against human oral epitheloid carcinoma cells. Arch Pharm Res. 21, 353–356 (1998).
  35. Ligresti, A. et al. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318, 1375–1387 (2006).
  36. Eisohly, H. N., Turner, C. E., Clark, A. M. & Eisohly, M. A. Synthesis and Anti-Microbial Activities of Certain Cannabichromene and Cannabigerol Related-Compounds. J. Pharm. Sci. 71, 1319–1323 (1982).
  37. De Petrocellis, L. et al. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br. J. Pharmacol. 163, 1479–1494 (2011).
  38. DM, V. et al. Phase I and pharmacokinetic study of D-limonene in patients with advanced cancer. Cancer Research Campaign Phase I/II Clinical Trials Committee. Cancer Chemother Pharmacol. 42, 111–117 (1998).
  39. De-oliveira, A. C. A. X., Ribeiro-pinto, L. F., Otto, S. S. & Gonc, A. Induction of liver monooxygenases by i -myrcene. Toxicology 124, 135–140 (1997).
  40. L, R. et al. Rational Basis for the Use of Bergamot Essential Oil in Complementary Medicine to Treat Chronic Pain. Mini Rev Med Chem. 16, 721–728 (2016).
  41. D, Y., L, M., JP, C. & J., M.-C. Use of caryophyllene oxide as an antifungal agent in an in vitro experimental model of onychomycosis. Mycopathologia 148, 79–82 (1999).
  42. De Meijer, E. P. M. & Hammond, K. M. The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L. (II): Cannabigerol predominant plants. Euphytica 145, 189–198 (2005).