- Home
- Co to jest CBG?
Co to jest CBG?
Co to jest kannabigerol (CBG)?
Ze względu na swoje liczne właściwości konopie stosowane były od tysięcy lat, jednak dopiero ostatnio kannabinoidy i ich pochodne zyskały w nauce uwagę, na którą zasługują. Ich mechanizmy działania pozostawały nierozwiązaną tajemnicą aż do odkrycia tetrahydrokannabinolu (THC) i pierwszego receptora kannabinoidowego (CB1), a następnie endokannabinoidów, anandamidu (arachidonoylo-etanolamid, AEA) i 2-Arachidonyloglicerolu (2-AG).1-3 AEA, 2-AG i receptory CB zostały pogrupowane i zaklasyfikowane przez fizjologów jako układ endokannabinoidowy.1-3 Układ endokannabinoidowy to skomplikowana sieć neuroprzekaźników i receptorów, które współdziałają, sygnalizując i przekazując informacje w całym organizmie, regulując najważniejsze funkcje systemu neurowegetatywnego i pomagając w utrzymaniu homeostazy organizmu.4 AEA funkcjonuje najczęściej jako czynnik sygnalizowania tonicznego układu endokannabinoidowego i regulator transmisji synaptycznej. 2-AG odgrywa rolę aktywatora sygnałów fazowych w depolaryzacji neuronów i mediatora w plastyczności synaptycznej.5 Fitokannabinoidy to z kolei związki terpenofenolowe występujące naturalnie w konopiach. Wśród nich znajdują się nie tylko psychoaktywne związki jak tetrahydrokannabinol (THC), lecz także nieposiadające właściwości psychoaktywnych, w tym kannabidiol (CBD), kannabinol (CBN), kannabigerol (CBG), kannabichromen (CBC) i wiele innych.6 Związki typu CBG są naturalnymi prekursorami kannabinoidów, a kilka niezależnych badań wykazało, że posiadają one liczne właściwości terapeutyczne, stanowią zatem obiecujące narzędzie do rozwoju nowatorskich terapii najróżniejszych schorzeń.7-8 W tej sekcji mamy zamiar informować środowisko naukowe o najnowszych dokonaniach w dziedzinie badań nad właściwościami CBG i jego skutkach terapeutycznych.Fitokannabinoidy i ich syntetyczne analogi
Wyizolowanie CBG zostało po raz pierwszy ogłoszone w 1964 roku, kiedy Y. Gaony i współpracownicy poinformowali o budowie i częściowej syntezie licznych kannabinoidów, w tym CBG.9 Ponieważ jednak CBG w większości odmian Cannabis występuje w stosunkowo niewielkiej ilości, naukowcy skupili się na badaniu liczniejszych kannabinoidów – THC i CBD.10–16 Oprócz naturalnie występujących kannabinoidów w ostatnich dekadach zostało zsyntetyzowanych wiele syntetycznych związków inspirowanych kannabinoidami jako potencjalne leki dla rynku farmaceutycznego.17,18 Niektóre z tych chemicznie zmodyfikowanych kannabinoidów nie mają działania psychoaktywnego przypisywanego THC, a jednocześnie częściowo zachowują znane już właściwości lecznicze kannabinoidów.17,18 Niestety syntetyczne leki często posiadają wady w postaci pozostałości rozpuszczalników, a ponieważ są to nowe związki, pociągają za sobą poważne, a czasami nawet zagrażające życiu, niepożądane skutki uboczne.19,20 Kannabinoidy natomiast używane są w celach rekreacyjnych i leczniczych już od bardzo dawna i nie zgłaszano zagrażających życiu skutków ubocznych ich stosowania.21 Fitokannabinoidy takie jak CBD, CBN i CBG zachowują większość leczniczych efektów THC, a jednocześnie nie mają działania psychoaktywnego. Kannabinoidy te wykazują skuteczność w coraz większej liczbie chorób i dolegliwości, jednak możliwości ich używania z niewytłumaczalnych powodów nadal są ograniczone i kannabinoidy pozostają niedostępne dla masowego odbiorcy. Podczas gdy istnieje wiele naukowych i klinicznych badań dotyczących CBD, CBG pozostaje nie do końca poznanym związkiem, a jego właściwości terapeutyczne wciąż są przedmiotem badań.Biochemia CBG
Jak zostało wspomniane wyżej, wyizolowanie CBG zostało ogłoszone w 1964 roku, kiedy Y. Gaony i współpracownicy poinformowali o budowie i częściowej syntezie licznych kannabinoidów, w tym CBG.9 CBG to związek terpenofenolowy i, tak jak inne kannabinoidy, może być podzielony na trzy części, które nie tylko posiadają różne właściwości chemiczne i farmaceutyczne, ale także na różne sposoby wpływają na biodostępność związku. Hydrofilowa część reprezentowana jest przez pierścień fenolowy, co do którego uważa się, że jest odpowiedzialny za właściwości przeciwbakteryjne i przeciwdrobnoustrojowe kannabinoidów.22 Pierścień łączy się z dwoma łańcuchami lipofilowymi na przeciwnych końcach. Jeden to łańcuch n-alkilowy, a drugi reprezentowany jest przez frakcję terpenową, która sama w sobie posiada działanie terapeutyczne i wydaje się być powiązana z wieloma właściwościami leczniczymi CBG.7 Posiadając dwie części lipofilowe, CBG, tak jak inne kannabinoidy, bardzo trudno rozpuszcza się w wodzie, a jednocześnie bardzo dobrze wchłania się przez błony komórkowe i tkanki. Jak zostało już wspomniane, CBG jest naturalnym prekursorem THC, CBD i CBN. Jego część fenolowa prawdopodobnie formowana jest na szlaku poliketydowym, gdzie produktem przejściowym może być kwas triketonowy. W efekcie jego cyklizacji powstaje kwas oliwetolowy, który przechodzi następnie C-alkilowanie difosforanem geranylu przy udziale syntazy CBGa.23 Postać kwasu karboksylowego tego fitokannabinoidu, kwas kannabigerolowy (CBGa), jest niezwykle ważna dla syntezy innych fitokannabinoidów i jest to postać chemiczna, w której ten fitokannabinoid występuje w świeżym surowcu roślinnym z konopi.8 Odpowiednie kannabinoidy są następnie otrzymywane w procesie dekarboksylacji przez podgrzanie (Ryc. 1).24 Konwersja kwasu CBG w kwasy THC, CBD i CBN również jest katalizowana przez specyficzne enzymy nazwane odpowiednio syntazą THC, syntazą CBD i syntazą CNB.Właściwości lecznicze CBG
Pomimo stosunkowo niewielkiej liczby badań dotyczących CBG, istnieją dowody jego szerokiego farmakologicznego działania. CBG wykazało stosunkowo słaby efekt częściowo agonistyczny na CB1 (Ki 440 nM) i CB2 (Ki 337 nM), co wyjaśnia brak działania psychotropowego tego związku.25 Wpływa on jednak pośrednio na sygnały układu endokannabidoidowego, hamując wychwycanie AEA, a przez to zwiększając poziom AEA.8 Starsze badania przemawiają za działaniem CBG jako inhibitora wychwytu kwasu γ-aminomasłowego (GABA) na poziomie porównywalnym lub przewyższającym THC i CBD, co może tłumaczyć jego właściwości uspokajające i rozluźniające.26 W 1991 roku Evans i współpracownicy wykazali, że CBG przejawia działanie przeciwbólowe i przeciwrumieniowe, blokując aktywność lipooksygenazy i w efekcie redukując zapalenie z siłą działania, która okazała się wyższa niż powszechnie stosowanych leków przeciwbólowych.7,27 CBG wykazało także działanie przeciwdepresyjne w badaniach na gryzoniach i jako łagodny środek przeciwnadciśnieniowy.7,28 Większość wspomnianych efektów CBG wspomagana jest przez jego silne działanie jako agonista receptorów α2-adrenergicznych oraz przez umiarkowanie antagonistyczne właściwości wiążące w stosunku do receptorów 5-HT1A.29,30 Ponadto CBG hamuje proliferację keratynocytów, co sugeruje jego przydatność w leczeniu łuszczycy.31 Ponieważ jest to stosunkowo silny antagonista receptorów TRPM8, sugerowane jest również potencjalne zastosowanie CBG w leczeniu raka prostaty i bólu pęcherza moczowego.32,33 Niedawno CBG okazał się być skutecznym czynnikiem cytotoksycznym działającym na raka nabłonkowego u człowieka,34 a także drugim po CBD najefektywniejszym fitokannabinoidem w walce z rakiem sutka.35 Wreszcie, oprócz dobrze znanych silnych właściwości przeciwbakteryjnych i przeciwdrobnoustrojowych (w tym działających na gronkowca złocistego opornego na metycylinę, MRSA), CBG wykazuje też umiarkowane działanie przeciwgrzybicze.22,36,37 Liczne badania sugerują możliwe działanie synergiczne CBG z terpenoidami. Terpenoidy działają dość silnie i, wdychane z otaczającego powietrza przy stężeniu na poziomie jednocyfrowych ng•mL-1, wpływają na zachowanie zwierząt, a nawet ludzi. Wykazują one wyjątkowe działanie lecznicze, które może znacząco przyczyniać się do tzw. efektu synergii (entourage effect) leczniczych ekstraktów na bazie konopi.7 Na przykład limonen wykazał współdziałanie z CBG i CBD, promując proces apoptozy w komórkach raka sutka,38 a mircen, terpenoid obecny w chmielu, współdziała z CBG i CBD, blokując karcynogenezę w raku wątroby wywołanym przez aflatoksyny.39 Z kolei linalol, terpenoid występujący w lawendzie, wydaje się współdziałać z CBD i CBG w leczeniu lęku.40 CBC i CBG wykazywały także działanie synergiczne w towarzystwie innego terpenoidu, tlenku kariofilenu, naturalnego związku obecnego w melisie lekarskiej, działając przeciwgrzybiczo na poziomie porównywalnym z dostępnymi w sprzedaży lekami, takimi jak sulconazol i cyklopiroks.41 Również CBGa wykazuje właściwości synergiczne z terpenoidami występującymi w melisie lekarskiej, działając jako środek odstraszający owady i antyfidant, dzięki czemu stanowi obiecującą alternatywę w ochronie upraw i warzyw przed owadami i pasożytami.7Perspektywy na przyszłość
Badania nad CBG dostarczają obiecujących rezultatów w zakresie licznych terapii. Ponieważ jednak CBG występuje jako produkt przejściowy o stosunkowo niskiej koncentracji w roślinie, terapeutyczne zastosowanie oleju CBG może być ograniczone przez niewielkie ilości związku otrzymywane w ekstrakcji konopi. Na szczęście w ostatnim czasie dzięki hodowli uszlachetniającej udało się uzyskać chemotypy konopi, w których wyeliminowano odpowiednie enzymy, dzięki czemu eksprymują 100% zawartości fitokannabinoidów jako CBG.42 Po dziewięciu latach ciężkiej pracy i prowadzenia programów hodowlanych stworzyliśmy w Endoca olej CBG oraz czysty 99% izolat CBG. Potrzebne są jednak dalsze badania w celu potwierdzenia i zwiększenia liczby zastosowań terapeutycznych oleju CBG.Bibliografia
- DEVANE, W. et al. Determination Rat Brain and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain. Mol. Pharmacol. 34, 605–613 (1988).
- Devane, W. a et al. Isolation and Structure of Brain Constituent that binds to the Cannabinoid Receptor. Science (80-. ). 258, 1946–1949 (1992).
- Mechoulam, R. et al. Identification Present in Canine Gut , That Binds To Cannabinoid Receptors. 50, 83–90 (1995).
- Pertwee, R. G. & Ross, R. A. Cannabinoid receptors and their ligands. Prostaglandins Leukot Essent Fat. Acids 66, 101–121 (2002).
- Russo, E. B. Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes. Cannabis Cannabinoid Res. 1, 154–165 (2016).
- Mahmoud, A. Marijuana and the Cannabinoids. (Humana Press, 2007).
- Russo, E. B. Taming THC: Potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br. J. Pharmacol. 163, 1344–1364 (2011).
- Turner, S. E., Williams, C. M., Iversen, L. & Whalley, B. J. Molecular Pharmacology of Phytocannabinoids. (2017). doi:10.1007/978-3-319-45541-9
- Gaoni, Y. & Mechoulam, R. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. J. Am. Chem. Soc 86, 1646–1647 (1964).
- Mbvundula, E. C., Rainsford, K. D. & Bunning, R. A. Cannabinoids in pain and inflammation. Inflammopharmacology 12, 99–114 (2004).
- Iseger, T. A. & Bossong, M. G. A systematic review of the antipsychotic properties of cannabidiol in humans. Schizophr. Res. 162, 153–161 (2015).
- Devinsky, O. et al. Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia 55, 791–802 (2014).
- Elsohly, M. A., Radwan, M. M., Gul, W., Chandra, S. & Galal, A. Phytocannabinoids. 103, (2017).
- Pertwee, R. G. Endocannabinoids. (Springer US, 2015).
- Leo, A., Russo, E. & Elia, M. Cannabidiol and epilepsy: Rationale and therapeutic potential. Pharmacol. Res. 107, 85–92 (2016).
- Whiting, P. F. et al. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. Jama 313, 2456–2473 (2015).
- Wierzbicki, A. S. Rimonabant: Endocannabinoid inhibition for the metabolic syndrome. Int. J. Clin. Pract. 60, 1697–1706 (2006).
- Tai, S. & Fantegrossi, W. E. Synthetic Cannabinoids: Pharmacology, Behavioral Effects, and Abuse Potential. Curr Addict Rep. 1, 129–136 (2014).
- Gurney, S., Scott, K., Kacinko, S., Presley, B. & Logan, B. Pharmacology, Toxicology, and Adverse Effects of Synthetic Cannabinoid Drugs. Forensic Sci Rev. 26, 53–78 (2014).
- Moreira, F. A. & Crippa, J. A. S. The psychiatric side-effects of rimonabant. Rev. Bras. Psiquiatr. 31, 145–53 (2009).
- Rosenthal, E. & Kubby, S. Why Marijushould be legal. (Running press, London, 1996).
- Appendino, G. et al. Antibacterial Cannabinoids from Cannabis sativa?: A Structure - Activity Study. J. Nat. Prod. 71, 1427–1430 (2008).
- Fellermeier, M. & Zenk, M. H. Prenylation of olivetolate by a hemp transferase yields cannabigerolic acid, the precursor of tetrahydrocannabinol. FEBS Lett. 427, 283–285 (1998).
- Zirpel, B., Stehle, F. & Kayser, O. Production of???9-tetrahydrocannabinolic acid from cannabigerolic acid by whole cells of Pichia (Komagataella) pastoris expressing???9-tetrahydrocannabinolic acid synthase from Cannabis sativa l. Biotechnol. Lett. 37, 1869–1875 (2015).
- Gauson, L. A. et al. Cannabigerol behaves as a partial agonist at both CB1 and CB2 receptors. Symp. Cannabinoids 26 June-1 July 206 (2007).
- Banebjee, S. P., Mechoulam, S. & Snydeji, H. Cannabinoids: influence in neurotransmitter uptake Influence in Rat brain synaptosoms. J. Pharmacol. Exp. Ther. 194, 74–81 (1975).
- Kargmanss, S., Prasitn, P. & Evans, J. F. Translocation of HL-60 Cell 5-Lipoxygenase. (1991).
- Milman, G. et al. N-arachidonoyl L-serine, an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties. PNAS 103, 2428–2433 (2006).
- Evelyn, A., Formukong, A., Evans, T. & Evans, F. J. Inhibition of the cataleptic effect of tetrahydrobannabinol by other constituents of Cannabis Sativa L. Jo. Pharm. Pharmacol. 40, 132–134 (1985).
- Cascio, M. G., Gauson, L. A., Stevenson, L. A., Ross, R. A. & Pertwee, R. G. Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potent ? 2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT 1A receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 159, 129–141 (2010).
- Wilkinson, J. D. & Williamson, E. M. Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. J. Dermatol. Sci. 45, 87–92 (2007).
- Ortar, G. et al. (-)-Menthylamine derivatives as potent and selective antagonists of transient receptor potential melastatin type-8 (TRPM8) channels. Bioorganic Med. Chem. Lett. 20, 2729–2732 (2010).
- Mukerji, G., Yiangou, Y., Agarwal, S. K. & Anand, P. Transient receptor potential vanilloid receptor subtype 1 in painful bladder syndrome and its correlation with pain. J. Urol. 176, 797–801 (2006).
- SH1, B. et al. Boron trifluoride etherate on silica-A modified Lewis acid reagent (VII). Antitumor activity of cannabigerol against human oral epitheloid carcinoma cells. Arch Pharm Res. 21, 353–356 (1998).
- Ligresti, A. et al. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318, 1375–1387 (2006).
- Eisohly, H. N., Turner, C. E., Clark, A. M. & Eisohly, M. A. Synthesis and Anti-Microbial Activities of Certain Cannabichromene and Cannabigerol Related-Compounds. J. Pharm. Sci. 71, 1319–1323 (1982).
- De Petrocellis, L. et al. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br. J. Pharmacol. 163, 1479–1494 (2011).
- DM, V. et al. Phase I and pharmacokinetic study of D-limonene in patients with advanced cancer. Cancer Research Campaign Phase I/II Clinical Trials Committee. Cancer Chemother Pharmacol. 42, 111–117 (1998).
- De-oliveira, A. C. A. X., Ribeiro-pinto, L. F., Otto, S. S. & Gonc, A. Induction of liver monooxygenases by i -myrcene. Toxicology 124, 135–140 (1997).
- L, R. et al. Rational Basis for the Use of Bergamot Essential Oil in Complementary Medicine to Treat Chronic Pain. Mini Rev Med Chem. 16, 721–728 (2016).
- D, Y., L, M., JP, C. & J., M.-C. Use of caryophyllene oxide as an antifungal agent in an in vitro experimental model of onychomycosis. Mycopathologia 148, 79–82 (1999).
- De Meijer, E. P. M. & Hammond, K. M. The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L. (II): Cannabigerol predominant plants. Euphytica 145, 189–198 (2005).