blurred cannabis background2
Cover skewed lines

Wat is CBG?

Wat is Cannabigerol (CBG)?

Cannabis wordt reeds duizenden jaren gebruikt voor zijn vele toepassingen, maar pas recentelijk krijgen cannabinoïden en hun afgeleiden de aandacht die ze verdienen in wetenschappelijk onderzoek.  De werkingsmechanismen van cannabis waren een onopgelost mysterie totdat tetrahydrocannabinol (THC) en de eerste cannabinoïde receptor, CB1, werden ontdekt, gevolgd door de endocannabinoïden, anandamide (arachidonoylethanolamide, AEA) en 2-arachidonoylglycerol (2-AG).1-3 AEA, 2-AG en de CB-receptoren werden gehergroepeerd en geclassificeerd onder de naam endocannabinoïde systeem (ECS).

Het ECS is een complex netwerk van neurotransmitters en receptoren die samenwerken om informatie te signaleren en door te geven in het lichaam, waarbij ze essentiële neurovegetatieve functies moduleren en helpen bij het bewaren van de homeostase in het lichaam. 4 AEA geeft meestal de tonische signalen van het ECS door en regelt de synaptische transmissie, terwijl 2-AG dienst doet als fasische signaalactivator bij neuronale depolarisatie en als mediator voor synaptische plasticiteit.5

Fytocannabinoiden, anderzijds, zijn terpenofenolische componenten die natuurlijk voorkomen in cannabisplanten. Onder hen vinden we niet enkel het psychoactieve tetrahydrocannabinol (THC), maar ook niet-psychoactieve molecules zoals cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG) cannabichromeen (CBC) en vele anderen. 6 CBG-type molecules zijn de natuurlijke precursoren voor cannabinoïden, en verschillende onafhankelijke onderzoeken hebben aangetoond dat ze verschillende therapeutische eigenschappen bezitten en dus een veelbelovend instrument voor nieuwe therapieën zijn voor een breed spectrum aandoeningen. 7-8 We schrijven deze div met de bedoeling de wetenschappelijke gemeenschap over de laatste ontwikkelingen in het onderzoek naar de eigenschappen van CBG en zijn therapeutische effecten te informeren.

hennepzaad

Fytocannabinoïden en synthetische analogen

CBG-isolatie werd voor de eerste keer beschreven in 1964, toen Y. Gaony et al. de structuur en partiële synthese van veel cannabinoïden beschreven, waaronder CBG.9 Aangezien CBG bij de meeste cannabissoorten slechts in kleine concentraties aanwezig is, hebben onderzoekers hun inspanningen evenwel vooral gericht op de cannabinoïden THC en CBD, die in grotere hoeveelheden voorkomen.10-16 Naast de cannabinoïden die in de natuur voorkomen werden de voorbije decennia ook veel synthetische cannabinoïde-geïnspireerde componenten ontwikkeld als medicijnen voor de farmaceutische markt.17,18 Sommige van deze chemisch gemodificeerde cannabinoïden hebben de psychotrope effecten die aan THC worden toegeschreven niet, maar bewaren wel sommige van de bekende therapeutische eigenschappen van cannabinoïden.17,18 De nadelen van synthetische drugs zijn het feit dat ze residuele oplosmiddelen bevatten en ook dat het nieuwe stoffen zijn die ernstige en soms levensbedreigende bijwerkingen hebben.19,20 Cannabinoïden daarentegen worden al erg lang gebruikt voor hun recreationele en therapeutische effecten en nog nooit is er melding gemaakt van levensbedreigende bijwerkingen.21

Fytocannabinoïden zoals CBD, CBN en CBG behouden de meeste therapeutische eigenschappen van THC, maar zijn niet psychotroop. Het is bewezen dat deze cannabinoïden doeltreffend zijn bij een groeiend aantal ziektes en aandoeningen, maar het gebruik ervan is op onverklaarbare wijze nog steeds beperkt en niet mogelijk voor het brede publiek.  Hoewel veel wetenschappelijke en klinische studies beschikbaar zijn voor CBD, blijft CBG bovendien nog steeds een bijkomend bestanddeel waarvan de therapeutische eigenschappen nog onderzocht worden. 

fles cbd-olie

De biochemie van CBG

Zoals eerder vermeld werd CBG-isolatie voor de eerste keer beschreven in 1964, toen Y. Gaoni et al. de structuur en partiële synthese van verschillende cannabinoïden beschreven, waaronder CBG.9 CBG is een terpenofenolisch bestanddeel en net als andere cannabinoïden kan het in drie verschillende delen worden verdeeld, die niet enkel verschillende chemische en farmaceutische eigenschappen hebben, maar ook de biologische beschikbaarheid van de molecule op verschillende manieren beïnvloeden. Het hydrofiele deel bestaat uit de fenolring, waarvan men denkt dat hij ook de antibacteriële en antimicrobiële eigenschappen van cannabinoïden bevat.22 De ring is verbonden met twee lipofiele kettingen aan de tegengestelde uiteinden. Een daarvan is de n-alkyl ketting, terwijl de tweede uit een terpenoïde functie bestaat, die zelf ook therapeutische waarde heeft en een rol lijkt te spelen bij vele van de geneeskrachtige eigenschappen van CBG.7 Omdat CBG net als andere cannabinoïden twee lipofiele delen draagt, is het erg slecht oplosbaar in water, maar wordt het tegelijkertijd erg goed geabsorbeerd door celmembranen en weefsel. 

Zoals eerder vermeld is CBG de natuurlijke precursor van THC, CBD en CBN. Zijn fenolische deel wordt waarschijnlijk gevormd via een polyketide pathway, waarbij gesuggereerd wordt dat triketozuur het tussenproduct is. Zijn cyclisatie leidt tot olivetolzuur wat dan gecombineerd wordt met geranyl difosfaat door middel van CBGa synthase.23. De carboxylzuurvorm van deze fytocannabinoïde, cannabigerolzuur (CBGa) is erg belangrijk voor de synthese van andere fytocannabinoïden, en dat is de chemische vorm waarin de fytocannabinoïde aanwezig is in vers cannabisplantmateriaal.8 De corresponderende cannabinoïden worden dan gewonnen via decarboxylatie door verhitting (Figure 1).24 De omzetting van CBG-zuur in THC-, CBD-, en CBNzuur wordt ook gekatalyseerd door specifieke enzymen, die respectievelijk THC-, CBD- en CBN-zuur synthase heten.

hennepplant aanraken

Therapeutische eigenschappen van CBG

Ondanks het relatief beperkte onderzoek naar CBG bestaat er bewijs voor de farmacologische acties gericht op een aantal verschillende doelen. Het is aangetoond dat CBG een relatief zwak partieel agonistisch effect op CB1 (Ki 400 nM) en CB2 (Ki 337 nM) heeft, wat de non-psychotrope eigenschappen van de molecule verklaart.25 Het beïnvloedt het endocannabinoïde systeem indirect door AEA-opname af te remmen, waardoor de hoeveelheid AEA toeneemt. 8 Ouder onderzoek wijst CBG aan als gamma aminoboterzuur (GABA) opname remmer, met een affiniteit vergelijkbaar met of hoger dan THC of CBD, wat de angstbestrijdende en spierontspannende eigenschappen zou kunnen verklaren. 26 Evans en zijn collega's toonden in 1991 aan dat CBG een pijnstillende en erytheembestrijdende werking heeft door de lipooxygenaseactiviteit te blokkeren en zo ontstekingen te verminderen met een werkzaamheid die hoger was dan die van normale pijnstillers7,27 CBG is ook werkzaam als antidepressivum in knaagdiermodellen en als bloeddrukverlagend middel.7,28 De meeste effecten hier vermeld worden gemedieerd door zijn werkzame activiteit als ?-2 adrenoreceptor agonist en door zijn matig antagonistische bindende eigenschappen op 5-HT1A.29,30 Bovendien remt CBG de proliferatie van keratinocyten, wat een mogelijk nut bij de behandeling van psoriasis suggereert,31 en omdat het ook een relatief werkzame TRPM8-antagonist is, worden ook mogelijke toepassingen bij de behandeling van prostaatkanker en blaasproblemen gesuggereerd.32,33. Bovendien is recentelijk aangetoond dat CBG een effectieve cytotoxische molecule in humaan epitheliaal carcinoom,34 en de tweede effectiefste fytocannabinoïde tegen borstkanker na CBD is.35 Tot slot heeft CBG, naast zijn welbekende krachtige antibacteriële en antimicrobiële eigenschappen (inclusief Methicilline-resistente Staphylococcus aureus, MRSA), ook bescheiden antischimmeleffecten.22,36,37

Bovendien suggereren talrijke studies ook mogelijke synergetische effecten met terpenen. Terpenen zijn erg werkzaam en beïnvloeden dierlijk en zelfs menselijk gedrag na inhalatie via de omgevingslucht op een serumwaarde van zelfs minder dan 10ng·mL-1. Ze vertonen unieke therapeutische eigenschappen die zouden kunnen bijdragen tot de 'entourage effecten' van medicinale extracten op basis van cannabis.7 Bijvoorbeeld limoneen vertoont synergetische effecten met CBG en CBD door apoptose in borstkankercellen te promoten,38 terwijl Myrceen, een terpeen aanwezig in hop, synergetische effecten vertoont met CBG en CBD door aflatoxine veroorzaakte hepatische carcinogenese te blokkeren.39 Ook linalool, een terpeen aanwezig in lavendel, lijkt synergetische effecten te vertonen met CBD en CBG bij de behandeling van angstaanvallen.40 Bovendien vertonen CBC en CBG synergetische eigenschappen met het terpeen caryofylleenoxide, een natuurlijk bestanddeel van citroenmelisse, als antischimmelproduct, met een werkzaamheid vergelijkbaar met antischimmelmedicijnen zoals sulconazol en cicloproxolamine.41Tot slot vertoont ook CBGa synergetische eigenschappen met de terpenen in citroenmelisse als insecticide en  vraatremmer, waardoor het een veelbelovend alternatief is om gewassen en groenten te beschermen tegen insecten en parasieten.7  

cbd hennepolieproducten
cbd productdisplay

Toekomstperspectieven

De resultaten van het gebruik van CBG in vele behandelingen zijn veelbelovend. Omdat CBG echter als intermediaire stof in relatief lage concentraties voorkomt in de plant zou de therapeutische toediening van CBG-olie beperkt kunnen zijn door de kleine hoeveelheden die men slechts kan winnen bij de plantextractie.

Gelukkig heeft recent kweekwerk cannabis chemotypes opgeleverd die bepaalde enzymen niet bevat, waardoor ze 100% van hun fytocannabinoïde inhoud als CBG tot expressie brengen.42 Na 9 jaar hard werk en kweekprogramma's heeft Endoca CBG-olie en puur 99% CBG-isolaat gecreëerd. Toch zijn bijkomende studies nodigom de grote verscheidenheid aan therapeutische toepassingen van CBG-olie te bevestigen en nog verder uit te breiden.

Bibliografie

  1. DEVANE, W. et al. Determination Rat Brain and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain. Mol. Pharmacol. 34, 605–613 (1988).
  2. Devane, W. a et al. Isolation and Structure of Brain Constituent that binds to the Cannabinoid Receptor. Science (80-. ). 258, 1946–1949 (1992).
  3. Mechoulam, R. et al. Identification Present in Canine Gut , That Binds To Cannabinoid Receptors. 50, 83–90 (1995).
  4. Pertwee, R. G. & Ross, R. A. Cannabinoid receptors and their ligands. Prostaglandins Leukot Essent Fat. Acids 66, 101–121 (2002).
  5. Russo, E. B. Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes. Cannabis Cannabinoid Res. 1, 154–165 (2016).
  6. Mahmoud, A. Marijuana and the Cannabinoids. (Humana Press, 2007).
  7. Russo, E. B. Taming THC: Potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br. J. Pharmacol. 163, 1344–1364 (2011).
  8. Turner, S. E., Williams, C. M., Iversen, L. & Whalley, B. J. Molecular Pharmacology of Phytocannabinoids. (2017). doi:10.1007/978-3-319-45541-9
  9. Gaoni, Y. & Mechoulam, R. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. J. Am. Chem. Soc 86, 1646–1647 (1964).
  10. Mbvundula, E. C., Rainsford, K. D. & Bunning, R. A. Cannabinoids in pain and inflammation. Inflammopharmacology 12, 99–114 (2004).
  11. Iseger, T. A. & Bossong, M. G. A systematic review of the antipsychotic properties of cannabidiol in humans. Schizophr. Res. 162, 153–161 (2015).
  12. Devinsky, O. et al. Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia 55, 791–802 (2014).
  13. Elsohly, M. A., Radwan, M. M., Gul, W., Chandra, S. & Galal, A. Phytocannabinoids. 103, (2017).
  14. Pertwee, R. G. Endocannabinoids. (Springer US, 2015).
  15. Leo, A., Russo, E. & Elia, M. Cannabidiol and epilepsy: Rationale and therapeutic potential. Pharmacol. Res. 107, 85–92 (2016).
  16. Whiting, P. F. et al. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. Jama 313, 2456–2473 (2015).
  17. Wierzbicki, A. S. Rimonabant: Endocannabinoid inhibition for the metabolic syndrome. Int. J. Clin. Pract. 60, 1697–1706 (2006).
  18. Tai, S. & Fantegrossi, W. E. Synthetic Cannabinoids: Pharmacology, Behavioral Effects, and Abuse Potential. Curr Addict Rep. 1, 129–136 (2014).
  19. Gurney, S., Scott, K., Kacinko, S., Presley, B. & Logan, B. Pharmacology, Toxicology, and Adverse Effects of Synthetic Cannabinoid Drugs. Forensic Sci Rev. 26, 53–78 (2014).
  20. Moreira, F. A. & Crippa, J. A. S. The psychiatric side-effects of rimonabant. Rev. Bras. Psiquiatr. 31, 145–53 (2009).
  21. Rosenthal, E. & Kubby, S. Why Marijushould be legal. (Running press, London, 1996).
  22. Appendino, G. et al. Antibacterial Cannabinoids from Cannabis sativa?: A Structure - Activity Study. J. Nat. Prod. 71, 1427–1430 (2008).
  23. Fellermeier, M. & Zenk, M. H. Prenylation of olivetolate by a hemp transferase yields cannabigerolic acid, the precursor of tetrahydrocannabinol. FEBS Lett. 427, 283–285 (1998).
  24. Zirpel, B., Stehle, F. & Kayser, O. Production of???9-tetrahydrocannabinolic acid from cannabigerolic acid by whole cells of Pichia (Komagataella) pastoris expressing???9-tetrahydrocannabinolic acid synthase from Cannabis sativa l. Biotechnol. Lett. 37, 1869–1875 (2015).
  25. Gauson, L. A. et al. Cannabigerol behaves as a partial agonist at both CB1 and CB2 receptors. Symp. Cannabinoids 26 June-1 July 206 (2007).
  26. Banebjee, S. P., Mechoulam, S. & Snydeji, H. Cannabinoids: influence in neurotransmitter uptake Influence in Rat brain synaptosoms. J. Pharmacol. Exp. Ther. 194, 74–81 (1975).
  27. Kargmanss, S., Prasitn, P. & Evans, J. F. Translocation of HL-60 Cell 5-Lipoxygenase. (1991).
  28. Milman, G. et al. N-arachidonoyl L-serine, an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties. PNAS 103, 2428–2433 (2006).
  29. Evelyn, A., Formukong, A., Evans, T. & Evans, F. J. Inhibition of the cataleptic effect of tetrahydrobannabinol by other constituents of Cannabis Sativa L. Jo. Pharm. Pharmacol. 40, 132–134 (1985).
  30. Cascio, M. G., Gauson, L. A., Stevenson, L. A., Ross, R. A. & Pertwee, R. G. Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potent ? 2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT 1A receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 159, 129–141 (2010).
  31. Wilkinson, J. D. & Williamson, E. M. Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. J. Dermatol. Sci. 45, 87–92 (2007).
  32. Ortar, G. et al. (-)-Menthylamine derivatives as potent and selective antagonists of transient receptor potential melastatin type-8 (TRPM8) channels. Bioorganic Med. Chem. Lett. 20, 2729–2732 (2010).
  33. Mukerji, G., Yiangou, Y., Agarwal, S. K. & Anand, P. Transient receptor potential vanilloid receptor subtype 1 in painful bladder syndrome and its correlation with pain. J. Urol. 176, 797–801 (2006).
  34. SH1, B. et al. Boron trifluoride etherate on silica-A modified Lewis acid reagent (VII). Antitumor activity of cannabigerol against human oral epitheloid carcinoma cells. Arch Pharm Res. 21, 353–356 (1998).
  35. Ligresti, A. et al. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318, 1375–1387 (2006).
  36. Eisohly, H. N., Turner, C. E., Clark, A. M. & Eisohly, M. A. Synthesis and Anti-Microbial Activities of Certain Cannabichromene and Cannabigerol Related-Compounds. J. Pharm. Sci. 71, 1319–1323 (1982).
  37. De Petrocellis, L. et al. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br. J. Pharmacol. 163, 1479–1494 (2011).
  38. DM, V. et al. Phase I and pharmacokinetic study of D-limonene in patients with advanced cancer. Cancer Research Campaign Phase I/II Clinical Trials Committee. Cancer Chemother Pharmacol. 42, 111–117 (1998).
  39. De-oliveira, A. C. A. X., Ribeiro-pinto, L. F., Otto, S. S. & Gonc, A. Induction of liver monooxygenases by i -myrcene. Toxicology 124, 135–140 (1997).
  40. L, R. et al. Rational Basis for the Use of Bergamot Essential Oil in Complementary Medicine to Treat Chronic Pain. Mini Rev Med Chem. 16, 721–728 (2016).
  41. D, Y., L, M., JP, C. & J., M.-C. Use of caryophyllene oxide as an antifungal agent in an in vitro experimental model of onychomycosis. Mycopathologia 148, 79–82 (1999).
  42. De Meijer, E. P. M. & Hammond, K. M. The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L. (II): Cannabigerol predominant plants. Euphytica 145, 189–198 (2005).